By.buff 大巴
医学界的“万能草药”
17世纪以降，烟草逐渐被欧洲大陆所广泛接受，并沿着两条截然不同的路径进入普通人的生活。
一条是作为以法国鼻烟、英国烟斗、西班牙卷烟等吸食方式为代表的休闲瘾物，深入到欧洲各个阶层。无论是旧封建贵族抑或皇室，还是作为工业革命和大革命时期中坚力量的“无套裤汉”（平民）抑或“革命者”，两者即便有千万种不可调和的矛盾，甚至还因“法国人到底该抽鼻烟还是烟斗”，诱发了雅各宾派和巴黎公社的大打出手。但是，在“烟草是个好东西”这一基本价值判断上，达成了出奇的一致。
英国肖像画家约瑟夫·海默尔作品《奥尔德姆先生和他的客人》绘于1735年。
此间，烟斗在英国社会已经十分盛行。
不仅如此，在整个18世纪，烟草如同开启新世界大门的钥匙一般，被欧洲艺术界注入了满腔的浪漫主义情绪。痴迷于东方神秘主义和异邦风情的文学家醉心于将吸烟的体态和象征意义诉诸笔端，而画家们更是热衷于将“吸烟者”推崇为新的描摹对象。
《在酒吧》（《In the Bar》，1878，艾杜尔·马奈）
与此同时，烟草的另一条推广路径则承袭着尼科特大使主导的药用研究展开，甚至一度被医学界奉为包治百病的“万能草药”。至18世纪中叶，通过“烟熏”治疗病人镇痛已经成为欧洲医生的基本“医学常识”。医生们运用一整套“完善的药理实验”，将尼古提那叶片卷成烟卷燃烧，通过给病患吸食烟雾来达到止痛或是治疗呼吸道疾病目的。
维多利亚烟草厂妇女制作烟饼
虽然此间也参杂着来自巴尔扎克、多尔维利等知名作家对烟草的零星质疑，但“蚍蜉”终难撼大树。
鉴于缺乏医学界关于“烟草有害”的有力论断，在欧洲，尼古提那的美誉一直持续到19世纪。
烟草“背锅侠”
随着吸烟人口在欧洲野蛮生长，越来越多的医学、化学和毒理学界人士开始关注尼古提那的危害。
大约在1798年，化学家路易斯·尼古拉·沃克兰通过《植物液汁试验》一书，详细记载了尼古提那汁液中富含某种氮化碱性化合物的研究成果。此后的1809年，沃克兰又宣称其在颠茄中发现了相似物质，并推测其“可能含有剧毒”。
法国化学家路易斯·尼古拉·沃克兰肖像画
大约二十年之后，德国化学家德国化学家卡尔·路德维希·莱曼和医生威廉·波塞尔特进一步延伸了沃克兰的实验，成功将这种氮化碱性物质从烟草中分离出来，并将其命名为“尼古丁（nicotine）”。
当然，在今天看来，莱曼和波塞尔特的的分离方法极为简陋：他们先将尼古提那烟叶与氯化氢制成溶液，添加氢氧化钠至明显呈碱性状态，再将混合物进行蒸馏，而最终的馏出物便是尼古丁。但在当时，二人的发现却对烟草和尼古丁的命运产生了深远的影响。
19世纪初的烟草切丝机
19世纪初期，正值生物碱类化合物被化学界初探究竟的时期。1804年，德国化学家弗里德里希·泽尔蒂纳从鸦片中提取出被其命名为“吗啡”的生物碱，此后十余年间，欧洲学界又陆续提纯出奎宁、士的宁、毒芹碱等等多种生物碱。在当时欧洲的毒理和化学界，生物碱类化合物普遍被认为是含有“剧毒”的。因此，尼古丁作为生物碱之一，在被分离提纯之日起，便被悲催地打上了“毒药”的烙印。
更为悲催的是，在烟草其他主要有害成分被发现之前的相当长一段时间内，学界一直将烟草的危害视同为尼古丁的危害，并以此误导大众近百年。甚至可以这样理解，长期“将尼古丁等同于烟草”这一价值判断，需要为如今的人们对尼古丁“妖魔化”承担重要责任。
在这段混沌期，学界对尼古丁（实质是“烟草”）的责难（毋宁说“误解”更为准确）大多来自如下几个方面：足以致命的高毒性；造成中枢神经损伤；导致肌肉萎缩、头晕、哮喘、腹泻等等身体机能紊乱症状；对人体组织产生强腐蚀性；甚至使人产生自杀倾向等等。站在如今的知识层面而言，此时世人对尼古丁误解的根源，一方面来自于抛开吸烟时的尼古丁暴露剂量而空谈毒性，另一方面则源自对烟草全部燃烧产物的认知盲点。
1876年，福萨德·尤金宣称“尼古丁比烟草更具毒性”，甚至在其《尼古丁与烟草中毒》一书中以实验案例为其论点论点提供了“有力”证据：
尤金将两只鸟分别作为实验对象，其中一只注射30%浓度烟草与水的混合溶剂，另一只则注射相同剂量尼古丁。实验结果是注射烟水混合物的鸟缓慢死亡，而注射尼古丁的鸟则是立刻毙命。在当时看来，这足以证明纯尼古丁比烟草更具毒性。
站在今天的角度上来讲，以上论断部分已经被证明是由烟草燃烧产生的诸如糠醛、焦油等其他主要有害物质所造成，抑或仅仅是子虚乌有。但在当时环境下，尼古丁的确背负了烟草所有的骂名。
当然，即便尼古丁“专注背锅数百年”，但在这段暗淡的混沌期，仍然有两位医生为维护尼古丁客观地位做出了卓越贡献。
一位医生是纪尧姆·佩乔里尔，他曾试图在《医学通用词典》中向世人论证尼古丁的人体耐受剂量。虽然站在今天的角度来讲，其小鼠实验并不严谨，但却为当时学界提供了新的，以及更为客观的尼古丁毒理研究思路。另一位则是保罗·若利医生，他极其严谨地论证和区分了“烟草中毒”和“尼古丁中毒”二者的差异，试图将世人对烟草的责难从尼古丁这一“众矢之的”转移出来。若利医生认为，“尼古丁中毒”所指应该是烟草中尼古丁的引起的尼古丁成瘾变化，而“烟草中毒”则对应的是所有因吸烟产生的身体机能变化。“尼古丁成瘾”助推了“烟草中毒”的几率，但并不应草率地与身体机能变化划为等号。
在烟草其他燃烧产物被正式发现之前，佩乔里尔与若利医生的努力宛如萤萤之火，虽未能及时地星火燎原，但总归是为尼古丁留下了一丝“拨乱反正”的理论缺口。
事实终会归于事实
令人哭笑不得的是，尼古丁的“拨乱反正”之路并不是由其自身毒理研究的深入而始，反倒是诸如焦油等烟草燃烧产物被陆续发现，为其“重新正名”提供了佐证。
作为实验性烟草致癌研究第一人的阿根廷医生安吉尔·罗福，曾在19世纪初期围绕致癌机制进行了大量的临床试验与理论研究。1933年，罗福在德国《癌症研究杂志》发文指出：
“根据与“煤焦油”癌症机制进行的类比推理，可以得出结论，烟草烟雾中的致癌物必须是复杂的、富含多环芳烃的焦油，而不是化学上更简单的无机成分或生物碱烟碱。”
为了验证这一推理，罗福将烟草烟雾进行单独蒸馏，并提取焦油、尼古丁、无机物（一氧化碳、氯化铵等）等三组单独的馏出物。他将三组馏出物分别涂抹在三组（每组10只）小鼠耳部，经过观察，焦油组小鼠全部出现癌症病灶，而尼古丁与无机物组均未发现癌变症状。以小鼠实验为基础，罗福又采用不同方式制备的烟草提取物、不同温度的焦油馏分，在不同动物组织上进行了类似实验，均得出“焦油高度致癌”的相同结论。
尼古丁分子3D模型
罗福的实验结论引起了流行病学界的高度重视和回应，更多的学者开始将“烟草中毒”的目光向焦油转移。
1950年，美国流行病学和公共卫生专家恩斯特·温德尔与埃瓦茨·格拉汉姆在《美国医学会杂志》联合发布了一篇题为《吸烟是支气管肺癌发病的一种潜在病因：关于六百八十四例病例分析》的论文。在论文中，温德尔博士依据传统的临床访谈形式和统计学原理，力求佐证吸烟致癌的真正原因，并首次以论文的形式提出了烟草焦油是吸烟致癌罪魁祸首的研究结论。
恩斯特·温德尔博士和助手尝试用吸烟机测试香烟过滤嘴焦油剂量变化。
与此同时，温德尔与格拉汉姆博士继续将焦油与癌症的生物似真性研究深入到实验领域。他们将烟草焦油冷凝物与丙酮制作成混合溶剂，并按照每周3次的频率在81只小鼠全身涂抹焦油与丙酮溶液。经过长期的焦油暴露实验，44%的小鼠发生了组织癌变，而首只病灶发现时间为43周。通过实验，温德尔还进一步发现了烟草特定致癌因素与焦油中的苯并（Α）芘、砷存在最直接关系。
得益于罗福、温德尔等等先行者的客观研究结果，以及后世学界对焦油中亚硝胺、镉等物致癌机制的研究结论，尼古丁不再是人们心中的唯一的致癌焦点，并逐渐恢复了其应有的客观地位。
悬而未决的“60mg”之毒
从18世纪中期至19世纪初以来，尼古丁长期为人所诟病的原因除了“严重致病”以外，更重要的一点就是其“足以致死的剧毒特性”。
世界法医史上被记录的首例尼古丁杀人案凶手——希波吕特·波尔卡梅素描像
1950年11月30日夜，一名名为特古斯塔夫·福涅斯的残疾人惨死在比利时比特雷蒙城堡里。警方通过法医尸检验定，确认福涅斯为中毒死亡，但却始终无法判断使其致死的是何种毒剂。后来，在著名化学家让·塞维斯·斯塔斯的协助下，警方通过毒理学验证，确定福涅斯死于“尼古丁中毒”，并将疑犯锁定为福涅斯的妻弟——希波吕特·波尔卡梅。警方的刑侦理由是：波尔卡梅曾在印度尼西亚等地有过数十年的生活经历，并且通晓毒理。在案件笔录中，波尔卡梅承认了其从烟叶中提取了大约“一酒杯”的尼古丁溶液，趁姐夫不留神偷换了酒杯，在共进晚餐时，神不知鬼不觉地谋杀了福涅斯。
这桩“尼古丁杀人案”震惊了欧洲毒理学界，被当时众多的药学和毒理学专业书籍作为引证案例记录在案。18世纪末，生理学家克劳德·伯纳德依据波尔卡梅的证词，武断为给尼古丁致死剂量做出“断言”：60mg的尼古丁足以使人丧命。而这一草率的“断言”，几乎原封不动地为后世约两百年的毒理学典籍所引用。缺乏确凿毒性试验依据，且不加批判地盲信，使得世人几乎没有给本就命途多舛的尼古丁留出一丝呼吸的权利。
插画《谋杀福涅斯》
1903年，德国药理学家、毒理学家鲁道夫·科贝特在其《毒理教科书》关于“尼古丁”一章中如此说道：
“纯尼古丁的致死剂量很难被确定，因为它很容易分解。另一方面，（尼古丁溶剂）大部分含有无法确定剂量的水分。然而，根据引起几位实验者严重症状的剂量0.003-0.004克来看，（其致死剂量）肯定不会高于0.06克。”
根据科贝特随后的补充解释，其结论依据，即所谓的“几位实验者”，竟然均出自19世纪中期两位名为Dworzack和Heinrich的尼古丁自体实验者“高度可疑”的口述记录。
不难看出，尼古丁致死剂量的判断依据几乎都建立在经验主义和粗陋的实验“论证”之上，无怪乎会在近二十年被广泛质疑。特别是进入30世纪末以后，随着尼古丁替代疗法（NRT）临床病例的累积，以及电子烟等新的尼古丁传送系统（ENDS）的广泛使用，诸多事实依据促使学界开始反思和重新论证尼古丁的安全剂量问题。
电子烟等新的尼古丁传送系统（ENDS）的广泛使用，
学界开始重新考量尼古丁的安全剂量问题。
令人欣喜的是，对于尼古丁传送机制与耐受性关系的研究、药代动力学研究、电子烟等等ENDS使用人群的使用经验对尼古丁实际摄入量关系研究、轻毒性右旋尼古丁人工合成（TFN）商业化生产的研究等等全新的研究思路，正沿着相当可靠的路径推进。
但同样令人疑惑的是，近期的论文大都将精力集中在尼古丁半数致死量（LD50）标准上（例如贝恩德·迈耶教授、英国临床心理学教授彼得·哈耶克等人近年研究），倾力否定前人的逻辑推定错误和论据错误，却并未展开更客观、且更具说服力毒理实验，难以从根本上动摇学界沿袭近百余年的认知。也正因如此，无论是世卫组织还是各国疾病控制和预防中心等机构，依旧沿用着尼古丁的60mg致死剂量标准。
从19世纪初涉世事时的义气风发，再到满是非议与诋毁的起落沉浮，尼古丁走过了不算漫长，但着实坎坷的两百年。有时候，它极其脆弱，经不住舆论一丝的风吹草动，更莫说被逻辑不清的“自己人”反戈一击。有时候，它又极富生命力，纵使千万人毁它、谤它、欺它、辱它，它却总能蛰于万丈谷底，偶盼良才遇贵人。
是誉满天下，未必不一落千丈；是谤满天下，未必不绝处逢生。
参考文献：
- 《烟草的文化史》（《La Diva Nicotina》，Iain Gately）
- 《19世纪大辞典》（《Grand dictionnaire universel du XIXe siècle》,Pierre Athanase Larousse）
- 《新医学和外科实践词典》（《Nouveau Dictionnaire de Medecine Et de Chirurgie Pratiques， Anger Benjamin》）
- 《尼古丁与烟草中毒》（《de L'Empoisonnement Par La Nicotine Et Le Tabac》，Fonssard Eugene）
- 《硫酸对各种蔬菜油脂的影响》（《On the Oils Produced by the Action of Sulphuric Acid upon Various Classes of Vegetables》，John Stenhouse）
- 《烟草致癌研究进展》（《Advances in Tobacco Carcinogenesis》，D. Hoffmann & S. S. Hecht）
- 《吸烟是支气管肺癌发病的一种潜在病因：关于六百八十四例病例分析》（《Tobacco Smoking as a Possible Etiologic Factor in Bronchiogenic Carcinoma: A Study of Six Hundred and Eighty-Four Proved Cases》，Ernest Wynder & Evarts Graham）
- 《安吉·H·罗福：被遗忘的烟草致癌实验之父》（《Angel H Roffo: the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis》，Robert N. Proctor）
- 《回顾现代分析毒理学的根源：让·塞维斯·斯塔斯和波尔卡梅谋杀案》（《Back to the roots of modern analytical toxicology: Jean Servais Stas and the Bocarmé murder case》，Wennig Robert）
