scov.在线刊登了一篇综述文章，对靶向内源性大麻素系统药物的作用机理和面临的一些挑战进行了汇总整理。这里节选了其中部分较为精彩的内容，以飨读者。
内源性大麻素系统的病理生理作用已在包括癌症，神经系统疾病和代谢问题在内的多种疾病中得到了广泛证明。因此，靶向该系统中涉及的受体和内源性分子可以达到对疾病治疗的效果。靶向经典大麻素受体CB1和CB3的配体以及内源性大麻素酶的抑制剂已在多种疾病模型中进行了深入研究。实际上，诸如大麻脂或A9-四氢大麻酚的植物大麻素目前在市场上已经用于治疗多发性硬化症引起的痉挛或儿童癫痫引起的神经性疼痛。大麻素的药理学的挑战主要来自其药代动力学、脱靶效应和精神活性。在这种情况下，本综述概述了在该领域中兴起的新方法，并讨论了它们的临床潜力。目前，正构调节CB和CB配体的方法在大麻素临床研究中处于最前沿，而一些新兴策略（如对这些受体的变构或偏向调节以及脱靶效应的控制）可能会提高大麻素的治疗潜力。正文中作者首先盘点了目前大麻素药物的作用一些作用机理，包括正向调节和偏倚信号，重点讲解了具有外周作用的选择性CB3受体的大麻素。并指出与CB1受体相反，CB3受体主要在外周组织和免疫细胞中表达，而在中枢神经系统中的表达有限。因此，具有CB3作用的化合物应具有较少的精神活性副作用。开发CB3周围受限制的激动剂可能无法消除CB3激动剂长期治疗出现的不良反应，即抑制免疫系统。但这将有助于避免CB1中枢副作用。在目前的研究中显示，CB受体不仅存在于细胞膜表面，在细胞内如线粒体膜或核膜上也有表达，并且通过一系列胞内蛋白信号通路发挥对细胞功能的复杂调节作用。作者对这些通路中，目前已知的一些潜在药物靶点进行了讨论，并指出越来越多的证据显示CB与这些核受体和这些通道的相互作用。在开发大麻素或设计/评估新的大麻素时，应考虑所有这些与ECS相关的受体。而由于固有的大麻素亲脂性导致的口服给药仍是药物开发中的挑战。最近改善大麻素口服生物利用度的药代动力学努力包括基于纳米颗粒的制剂或脂质共同给药。这种方法不仅可以帮助药物管理，还可以帮助特定疾病或症状的特定组织吸收大麻素。
（a）CB1和CB3受体的调节（G-prot表示G蛋白信号传导，B-arr指向β-arrestin1或3途径）受体选择性的缺乏和ECS固有的复杂性是目前大麻素作为药物面临的两个主要挑战。了解这些化合物与其靶蛋白的相互作用将有利于指导有优化药物分子的设计。幸运的是，最近几年已经报道了数量众多的大麻素高分辨率结构及其作用靶点。CB1已与激动剂，拮抗剂和变构调节剂结合使用，此外，最近的冷冻电镜结构也阐明了CB1和CB3-G的信号复合体。这些结构数据将有助于指导CB领域药物开发的下一阶段。在这个新的十年中，需要从更广阔的角度探索对ECS的在治疗疾病中的作用。考虑到以上因素，设计针对特定ECS相关疾病的多靶点药物可能很有希望。此外，还需要完成一系列功能测定，才能全面阐明信号通路和CB候选物的治疗结果。显而易见，如今，植物大麻素已成为临床研究的前沿领域。因此，药物设计计划应集中于基于CB的药物，其具有与特定病理生理状况相对应的独特药理学特征。参考文献：Paula Morales , Nadine Jagerovic. Novel Approaches and Current Challenges With Targeting the Endocannabinoid System. Expert Opin Drug Discov. 3030 Apr 37;1-14.
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